Comprendre le gène MDR1 chez le chien : test, races à risque et médicaments

La mutation du gène MDR1 chez le chien rend certains médicaments courants dangereux, parfois à dose normale. Elle touche surtout le Colley, le Berger australien, le Shetland et les autres chiens de la lignée des chiens de berger britanniques, mais aussi leurs croisements.

Le gène MDR1, aujourd’hui nommé ABCB1, code la glycoprotéine P, une protéine de transport qui chasse de nombreux médicaments hors du cerveau. Quand un défaut du gène l’empêche de fonctionner, leur accumulation dans le système nerveux central provoque des troubles neurologiques qui vont des tremblements au coma. Le risque concerne les lactones macrocycliques, dont l’ivermectine, mais aussi le lopéramide, le butorphanol et des anticancéreux comme la vincristine. Un test génétique simple, réalisé à partir d’un frottis buccal ou d’une prise de sang, permet de connaître le statut de l’animal avant tout traitement. Cet article fait le point sur les races concernées, le test MDR1, la liste des médicaments à risque, les antiparasitaires utilisables en dermatologie et la conduite à tenir en cas d’intoxication.

 

William BORDEAU, DVM

Cabinet VetDerm

Janvier 2025, mis à jour en septembre 2026

Le gène MDR1 et la glycoprotéine P

Le gène MDR1 (pour multi drug resistance, nommé ABCB1 dans la nomenclature actuelle) code la glycoprotéine P, un transporteur membranaire qui expulse activement de nombreux médicaments hors des cellules (Mealey, 2004). La glycoprotéine P est exprimée dans l’intestin, les cellules des tubules rénaux, les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et les canalicules biliaires (Mealey, 2004). Elle limite donc à la fois l’absorption orale et l’entrée dans le système nerveux central des molécules qu’elle transporte, car elle les renvoie vers la lumière intestinale, l’urine, la bile ou le sang (Mealey, 2004).

Au niveau du cerveau, la glycoprotéine P est un élément de la barrière hémato-encéphalique. Les conséquences de sa perte expliquent l’essentiel du tableau clinique, car les substrats de la pompe franchissent alors cette barrière et s’accumulent dans le cerveau (Geyer et al., 2005).

La mutation : une délétion de quatre paires de bases

La sensibilité à l’ivermectine a d’abord été observée chez le Colley à poil long, puis attribuée en 2001 à une délétion de quatre paires de bases dans le gène MDR1 (Dekel et al., 2017). Cette mutation, notée nt230(del4) ou ABCB1-1Δ, est une mutation non-sens. Elle abolit la fonction protectrice de la glycoprotéine P, ce qui expose le cerveau aux effets neurotoxiques de nombreux médicaments (Geyer et al., 2005).

Tous les chiens porteurs descendent d’un même ancêtre. La mutation est en effet portée par un haplotype conservé d’une race à l’autre, ce qui montre qu’elle a été héritée et non acquise plusieurs fois. Ce chien vivait en Grande-Bretagne avant que les livres généalogiques n’isolent les races, vers 1873 (Neff et al., 2004).

La glycoprotéine P intervient aussi dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, que la mutation perturbe chez le chien et probablement chez le chat (Mealey, 2026).

Les races de chiens concernées par la mutation MDR1

La mutation MDR1 n’est pas réservée à une race. Elle a été retrouvée dans plus de dix races pures et chez des chiens croisés, et la liste comptait treize races en 2017 (Gramer et al., 2010 ; Dekel et al., 2017). Les races les plus touchées sont le Colley, le Berger australien, le Berger blanc suisse et le Shetland (Soussa et al., 2019).

La plus grande étude européenne a testé 7 378 chiens en Allemagne. La fréquence de l’allèle muté y varie de 59 % chez le Colley à 1 % chez le Border collie (Gramer et al., 2010) :

Race	Fréquence de l’allèle muté
Colley	59 %
Whippet à poil long	45 %
Shetland	30 %
Berger australien miniature	24 %
Berger australien	22 %
Wäller	17 %
Berger blanc suisse	14 %
Bobtail	4 %
Border collie	1 %
Croisés de chiens de berger	8 %
Croisés sans race identifiée	2 %

Ces chiffres mesurent la fréquence de l’allèle, et non la proportion de chiens malades. Une étude antérieure, sur 1 500 chiens allemands, donne la proportion d’homozygotes mutés : 33,0 % des Colleys, 6,9 % des Bergers australiens et 5,7 % des Shetlands (Geyer et al., 2005). Les fréquences varient aussi selon les pays. En Israël, l’allèle muté atteint 28 % chez le Colley à poil long contre 55 % ou plus ailleurs, et 4,8 % chez le Border collie (Dekel et al., 2017).

Le risque dépasse les races de berger. La mutation a été retrouvée chez deux lévriers, que rien ne rattachait à la lignée du Colley (Neff et al., 2004), et, en Australie, chez un Cocker et un Labradoodle, tous deux hétérozygotes, parmi 32 chiens de races non bergères (Soussa et al., 2019). Tout chien croisé avec une race à risque peut donc être porteur.

Le Colley à poil long est la race la plus touchée par la mutation MDR1

Symptômes d’une intoxication chez un chien MDR1

Les signes apparaissent après l’administration d’un substrat de la glycoprotéine P. Ils sont d’abord neurologiques : tremblements, ataxie, convulsions, cécité et coma (Merola et Eubig, 2018). Les études de tolérance chez le Colley muté recherchent six signes, qui résument bien le tableau : convulsions, ataxie, abattement, mydriase, tremblements musculaires, et hypersalivation ou vomissements (Riggs et al., 2025).

Ces effets secondaires ne sont pas propres au chien muté, car tout chien qui reçoit une surdose de lactone macrocyclique les présente. Le chien porteur de la mutation les développe simplement à des doses plus faibles (Merola et Eubig, 2018). Leur gravité dépend aussi de la molécule, de la dose, de la voie d’administration et de la sensibilité individuelle.

Le test MDR1 chez le chien

Le diagnostic de cette intolérance médicamenteuse d’origine génétique repose sur un test ADN, qui recherche la délétion par PCR ou puce de génotypage sur un frottis buccal ou sur du sang prélevé sur tube EDTA (Soussa et al., 2019). Le test se fait à tout âge, et un seul test suffit, puisque le génotype d’un chien ne change pas au cours de sa vie. Il est fortement recommandé avant une chimiothérapie chez les races à risque (Krugman et al., 2011).

En pratique, le prélèvement sanguin porte sur 1 à 2 ml de sang, et l’animal doit être identifié par puce électronique ou tatouage pour que le résultat soit valable. Le résultat est en général disponible en 8 à 10 jours ouvrés.

Le résultat classe le chien en trois génotypes, notés +/+, +/- et -/- ou, selon les laboratoires, N/N, N/M et M/M (Geyer et al., 2005 ; Muñana et al., 2012) :

• Homozygote normal (+/+ ou N/N) : les deux copies du gène sont normales. Le chien n’est pas sensible du fait de son génotype et ne transmet pas la mutation.

• Hétérozygote (+/- ou N/M) : le chien porte une copie mutée. Il transmet la mutation à la moitié de sa descendance en moyenne. Il n’est pas à l’abri d’un accident : une immunosuppression excessive sous ciclosporine a été décrite chez un chien hétérozygote (Mackin et al., 2020).

• Homozygote muté (-/- ou M/M) : les deux copies sont mutées. La glycoprotéine P n’est pas fonctionnelle, le risque d’intoxication est le plus élevé, et le chien transmet la mutation à tous ses chiots.

MDR1 : la liste des médicaments à risque

Les substances dangereuses pour un chien MDR1 sont les substrats de la glycoprotéine P. Le tableau regroupe celles pour lesquelles une toxicité a été décrite chez le chien muté.

Famille	Molécules	Ce qui a été observé
Antiparasitaires (lactones macrocycliques)	Ivermectine, moxidectine	Neurotoxicité accrue chez le chien muté (Geyer et al., 2005)
Antidiarrhéique	Lopéramide	Intoxication chez un Colley porteur de la mutation (Sartor et al., 2004)
Opioïde	Butorphanol	Sédation profonde, ataxie, hypersalivation et convulsions après une dose unique de 0,2 mg/kg chez un Colley homozygote muté (Nelson et al., 2025)
Anticancéreux	Vincristine	Neurotoxicité centrale chez un Colley homozygote muté, sous chimiothérapie pour un lymphome (Krugman et al., 2011)
Antiémétiques	Métoclopramide, maropitant	Substrats connus de la glycoprotéine P, suspectés d’avoir aggravé une intoxication au butorphanol (Nelson et al., 2025)
Immunomodulateur	Ciclosporine	Immunosuppression excessive chez un chien hétérozygote (Mackin et al., 2020)

Cette liste n’est pas exhaustive. L’émodepside, présent dans certains vermifuges, et la dompéridone sont aussi à utiliser avec précaution chez le chien muté. Le principe à retenir est de vérifier, avant toute prescription à un chien d’une race à risque, si la molécule est un substrat de la glycoprotéine P.

Le piège des interactions médicamenteuses

Un chien au génotype normal n’est pas totalement protégé. De nombreux médicaments d’usage vétérinaire courant inhibent en effet la glycoprotéine P, si bien que leur association avec un substrat peut provoquer une toxicité grave, notamment avec les anticancéreux (Mealey et Fidel, 2015). Le chien reproduit alors, pour la durée du traitement, la situation du chien muté.

Anesthésie et analgésie

L’anesthésie d’un chien MDR1 demande une vigilance particulière, car certains analgésiques, comme le butorphanol, sont des substrats de la glycoprotéine P. Le cas du Colley intoxiqué par une dose unique de butorphanol l’illustre : les signes ont nécessité une perfusion continue de naloxone pendant environ 40 heures (Nelson et al., 2025). Les auteurs recommandent d’intégrer aux logiciels vétérinaires des alertes automatiques qui signalent les molécules à risque pour les races concernées.

MDR1 et dermatologie : quels antiparasitaires choisir ?

La question se pose souvent en dermatologie, où les lactones macrocycliques et les isoxazolines sont d’usage courant contre les ectoparasites. Les isoxazolines ont été testées chez des Colleys homozygotes mutés, à des doses plusieurs fois supérieures à la dose maximale recommandée :

• Fluralaner : aucun effet indésirable chez 8 Colleys mutés suivis 28 jours après une dose unique de 168 mg/kg, soit trois fois la dose clinique la plus élevée attendue (Walther et al., 2014).

• Afoxolaner : aucune réaction significative chez 30 Colleys mutés, afoxolaner seul ou associé à la milbémycine oxime, à 3,8 et 4,7 fois la dose maximale. La milbémycine oxime seule a en revanche provoqué des signes neurologiques légers et transitoires, 4 à 8 heures après l’administration (Drag et al., 2022).

• Lotilaner associé à la moxidectine : bonne tolérance chez 32 Colleys mutés jusqu’à 5 fois la dose maximale, après trois administrations mensuelles, sans convulsion, ataxie, mydriase ni tremblement (Riggs et al., 2025).

• Afoxolaner associé à la moxidectine : aucun signe de toxicité des lactones macrocycliques chez des Colleys déficients en ABCB1 jusqu’à 5 fois la dose (Drag et al., 2024).

Ces études portent sur les doses de l’autorisation de mise sur le marché et sur leurs multiples, non sur les protocoles hors autorisation. Chez un chien d’une race à risque, les isoxazolines offrent donc une solution sûre, tandis qu’un traitement par l’ivermectine impose de connaître le génotype au préalable. Le cas d’ataxie et de cécité dues à l’ivermectine chez un Braque de Weimar rappelle que l’intoxication peut aussi survenir hors des races de berger. Pour l’emploi de l’afoxolaner en dermatologie, voir l’article sur Nexgard et Nexgard Spectra en dermatologie canine.

Prise en charge d’une intoxication

Il n’existe pas d’antidote de l’ivermectine. La décontamination initiale et les soins de soutien restent le fondement du traitement, car ils limitent l’absorption et maintiennent l’animal en vie le temps que la molécule s’élimine (Merola et Eubig, 2018). Le traitement associe donc l’administration répétée de charbon activé, une réhydratation contrôlée, une nutrition assistée et, en cas de coma ou de paralysie respiratoire, une ventilation mécanique.

L’émulsion lipidique par voie intraveineuse a été proposée, mais les preuves de son efficacité restent limitées (Merola et Eubig, 2018). Deux Bergers australiens homozygotes mutés, intoxiqués à l’ivermectine, n’ont d’ailleurs pas répondu à l’émulsion lipidique et ont dû être ventilés. Une dialyse lipidique a réduit l’ivermectinémie de 29 et 39 %, et les deux chiens ont totalement récupéré après plusieurs jours de ventilation (Londoño et al., 2017).

Pour le lopéramide et le butorphanol, qui sont des opioïdes, la naloxone peut être utilisée comme antidote. Chez le Colley intoxiqué au butorphanol, sa perfusion a dû être maintenue environ 40 heures (Nelson et al., 2025).

Et chez le chat ?

Le chat possède sa propre mutation, distincte de celle du chien : une délétion de deux paires de bases, notée ABCB1 1930_1931del TC. Deux Maine Coons homozygotes pour cette mutation ont présenté une neurotoxicité après une injection sous-cutanée d’ivermectine à dose thérapeutique (Nürnberger et al., 2022). La même mutation est associée aux intoxications par l’éprinomectine appliquée à la dose de l’étiquette : sur 26 cas d’intoxication à l’éprinomectine, 21 chats (81 %) étaient homozygotes mutés, et 12 des 27 cas étudiés sont morts ou ont été euthanasiés (Mealey et al., 2025). La fréquence attendue de la mutation dans la population féline ne dépasse pourtant pas 1 % (Mealey et al., 2024).

Le génotype normal ne protège pas non plus totalement le chat. Parmi les chats intoxiqués à l’éprinomectine malgré un génotype normal, quatre recevaient en même temps un inhibiteur potentiel de la glycoprotéine P (Mealey et al., 2024).

Mesures préventives et recommandations

La prévention repose sur le dépistage génétique des chiens des races à risque et de leurs croisements, idéalement dès la première consultation, car il permet d’adapter chaque prescription et d’éviter les accidents iatrogènes. Le statut MDR1 s’inscrit dans le carnet de santé, avec la liste des médicaments contre-indiqués, pour que tout nouveau vétérinaire en dispose.

Pour les éleveurs, les programmes de sélection fondés sur le génotype MDR1 sont recommandés pour améliorer la sécurité des traitements dans les races concernées (Geyer et al., 2005). L’exclusion systématique des hétérozygotes n’est pas nécessaire. Les accouplements se raisonnent plutôt pour éviter de produire des chiots homozygotes mutés, ce qui préserve la diversité génétique de la race.

Les propriétaires prennent des précautions dans trois situations : l’emploi d’antiparasitaires, même en vente libre ; les environnements où les lactones macrocycliques sont très utilisées, comme les écuries et les élevages ; tout changement de vétérinaire ou de traitement.

Conclusion

La mutation MDR1 est une cause évitable d’intoxication médicamenteuse grave chez le chien. Elle touche surtout les races de la lignée du Colley, mais aussi leurs croisements, et le chat possède sa propre forme. Le test génétique réalisé avant tout traitement à risque, et le choix de molécules dont la tolérance a été vérifiée chez le chien muté, comme les isoxazolines, sont les deux moyens de prévenir l’accident. La vigilance porte aussi sur les associations médicamenteuses, qui peuvent rendre sensible un chien au génotype normal.

Foire aux questions (FAQ)

1. Tous les chiens de berger sont-ils porteurs de la mutation MDR1 ?

Non. La fréquence de l’allèle muté varie beaucoup selon la race : 59 % chez le Colley, 30 % chez le Shetland, 22 % chez le Berger australien, 14 % chez le Berger blanc suisse, 4 % chez le Bobtail et 1 % chez le Border collie dans une étude allemande sur 7 378 chiens (Gramer et al., 2010). Seul le test génétique donne le statut exact de chaque animal.

2. Comment savoir si un chien est porteur de la mutation MDR1 ?

Par un test ADN réalisé sur un frottis buccal ou une prise de sang sur tube EDTA (Soussa et al., 2019). Le résultat classe le chien en homozygote normal (+/+), hétérozygote (+/-) ou homozygote muté (-/-).

3. Quels sont les médicaments à risque pour un chien MDR1 ?

Les lactones macrocycliques comme l’ivermectine et la moxidectine, le lopéramide, le butorphanol et la vincristine, ainsi que les antiémétiques métoclopramide et maropitant. La liste n’est pas exhaustive : tout substrat de la glycoprotéine P est suspect, d’où l’importance de signaler le statut MDR1 à chaque vétérinaire.

4. Quel antiparasitaire utiliser chez un chien MDR1 ?

Les isoxazolines (fluralaner, afoxolaner, lotilaner) ont été bien tolérées chez des Colleys homozygotes mutés à plusieurs fois la dose maximale recommandée, y compris associées à la milbémycine oxime ou à la moxidectine (Walther et al., 2014 ; Drag et al., 2022 ; Riggs et al., 2025). Les lactones macrocycliques à dose élevée, en revanche, exigent de connaître le génotype.

5. Un chien non porteur (+/+) est-il totalement à l’abri ?

Non. Tout chien présente des signes neurologiques en cas de surdosage en lactone macrocyclique (Merola et Eubig, 2018), et l’association à un médicament qui inhibe la glycoprotéine P peut provoquer une toxicité grave même chez un chien au génotype normal (Mealey et Fidel, 2015).

6. Un chien porteur de la mutation MDR1 peut-il mener une vie normale ?

Oui. Avec une prise en charge adaptée, un statut génétique connu et noté dans le carnet de santé, et des traitements choisis en conséquence, un chien porteur de la mutation MDR1 peut vivre normalement.

7. Comment la mutation MDR1 se transmet-elle ?

Un chien hétérozygote (+/-) transmet la mutation à la moitié de ses chiots en moyenne, et un homozygote muté (-/-) la transmet à tous ses chiots. C’est pourquoi les programmes d’élevage fondés sur le génotype MDR1 sont recommandés dans les races concernées (Geyer et al., 2005).

Références

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